Salmonella Typhi, causante de la fiebre tifoidea utiliza como refugio la vesícula biliar humana

L.B.D. Isaac Beirut Olivar Casique, M.C.B Yitzel Gama Martínez, Dr. Víctor Manuel Hernández-López y Dr. Ismael Hernández Lucas

Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) es el agente causal de la fiebre tifoidea, enfermedad que se caracteriza por dolor de cabeza, pérdida del apetito, fiebre y molestia general. Esta bacteria ha sido un problema de salud a lo largo de la historia de la humanidad, ya que ha provocado varias epidemias tales como la de Atenas (430 AC), Nueva York (1907) y México (1972). En la actualidad se registran 20 millones de personas con fiebre tifoidea anualmente, de las cuales 200 mil pierden la vida al no recibir un tratamiento médico adecuado. Esta enfermedad afecta principalmente países de Asia, África y Latinoamérica [1] (Figura 1).

Debido a lo anterior, es necesario conocer los mecanismos moleculares que utiliza S. Typhi para sobrevivir en el humano y producir una enfermedad sistémica.

El ciclo de infección de Salmonella inicia vía oral con la ingestión de agua o alimentos contaminados. La dosis requerida para provocar fiebre tifoidea es muy baja, ya que se requieren de 10 mil a 1 millón de bacterias [2] en comparación con Escherichia coli enteropatógena que necesita de al menos 100 millones para ocasionar la diarrea [3]. El periodo de incubación, generalmente es de dos semanas. Para establecer una infección exitosa, S. Typhi sobrevive a la acidez del estómago y la presencia de bilis en el intestino delgado. Posteriormente, la bacteria atraviesa la barrera epitelial y es fagocitada por los guardianes del sistema inmune, los macrófagos, los cuales le sirven para replicarse y diseminarse al hígado, bazo y vesícula biliar (Figura 2).

Es conocido que entre el 3 y el 5% de individuos que desarrollaron fiebre tifoidea, S. Typhi puede permanecer en la vesícula biliar durante décadas (Figura 2). Este tipo de personas son denominados “portadores asintomáticos” y excretan al patógeno mediante heces y orina, permitiendo a esta bacteria diseminarse en el ambiente y volver a causar fiebre tifoidea. Es importante mencionar que, dentro de la vesícula biliar, S. Typhi es resistente a los antibióticos, y las personas que albergan el patógeno y cálculos biliares, son propensos a desarrollar cáncer de vesícula biliar.

La vesícula biliar es un órgano que alberga bilis, la cual es una solución constituida mayoritariamente por sales biliares, ácidos grasos, colesterol, proteínas, fosfolípidos y bilirrubina.

La función principal de la bilis es degradar las grasas en el intestino delgado cada vez que comemos. Las sales biliares representan una presión de selección para la colonización y persistencia de los patógenos y no patógenos en el tracto gastrointestinal, ya que disuelven los lípidos de las membranas, desnaturalizan las proteínas, dañan al ADN y ARN; causando finalmente la muerte bacteriana. Sin embargo, microorganismos como S. Typhi son capaces de resistir a estos compuestos biliares en el intestino delgado y persistir largos periodos de tiempo en la vesícula biliar [Figura 3]. Por lo tanto, resulta fundamental establecer cómo S. Typhi resiste a la bilis humana.

Este tipo de preguntas requieren ser resueltas para conocer las estrategias genéticas que utiliza este patógeno para sobrevivir a la presión de selección en el humano, lo cual le permite seguirse diseminando en la naturaleza y continuar su ciclo oral-fecal.

En nuestro grupo de investigación hemos iniciado el estudio sobre la resistencia de S. Typhi a deoxicolato de sodio (DOC), la cual es una de las sales biliares más abundantes en la bilis humana. Nuestra investigación se enfoca en entender cómo es que este patógeno sobrevive a la presencia de DOC presente en la vesícula biliar.

A través de una caracterización de los genes que están “prendidos (expresados) y apagados (reprimidos)” en la bacteria cuando resiste el ataque de sales biliares, se determinó que la envoltura celular, la membrana interna, el metabolismo primario y la generación de energía, son fundamentales para la resistencia a DOC en S. Typhi [4]. En general, hemos descubierto que S. Typhi utiliza más de 600 genes para resistir a esta sal biliar humana [5].

Sin embargo, es necesario ampliar y profundizar los trabajos sobre la resistencia a sales biliares en S. Typhi. Tanto los estudios de nuestro laboratorio, como los de otros grupos de investigación en el mundo, han sido realizados in vitro, esto es, en el laboratorio, en medios suplementados con sales biliares. Todavía no existe ningún estudio in vivo, esto es, en humanos o en animales de laboratorio, en el que se hayan evaluado los elementos genéticos fundamentales para que S. Typhi sobreviva en la vesícula biliar.

Es por ello que, nuestros estudios los extenderemos al análisis de los componentes genéticos de S. Typhi que se expresan (“prenden”) y reprimen en las vesículas biliares de pacientes infectados con la bacteria. El estudio in vitro e in vivo nos ayudará a entender, profundizar y determinar de manera directa el fenómeno de resistencia a sales biliares en S. Typhi.

Referencias

1. World Health Organization. Typhoid vaccines: WHO position paper-March 2018. Weekly Epidemiological Record 2018; 93:153-72.
2. Dougan, G., and Baker, S. (2014). Salmonella enterica serovar Typhi and the pathogenesis of typhoid fever. Annual review of microbiology, 68: 317-336. DOI: 10.1146/annurev-micro-091313-103739
3. Donnenberg, M. S., C. O. Tacket, S. P. James, G. Losonsky, J. P. Nataro, S. S. Wasserman, J. B. Kaper, and M. M. Levine. 1993. Role of the eaeA gene in experimental enteropathogenic Escherichia coli infection. J. Clin. Investig. 92:1412-1417. DOI: 10.1172/JCI116717
4. Olivar-Casique, I., Medina-Aparicio, L., Mayo, S., Gama-Martinez, Y., Rebollar-Flores, J. E., Martínez-Batallar, G., Encarnacion, S., Calva, E., Hernandez-Lucas, I. (2022). The human bile salt sodium deoxycholate induces metabolic and cell envelope changes. Journal of Medical Microbiology, 77 (1). DOI: 10.1099/jmm.0.001461.7.
5. Olivar Casique, I. B. (2020). Elementos genéticos de Salmonella Typhi involucrados en la resistencia a la sal biliar deoxicolato de sodio. Instituto de Biotecnología de la Universidad Nacional Autónoma de México.